폐암에서의 유전 및 분자 생물학

1. 폐암의 분자생물학 개요 — 분자 병인학

폐암은 조직학적으로 NSCLC와 SCLC로 구분되지만, 그 뒤에 작용하는 유전자 변이와 신호 경로는 매우 복잡하고 다양하다. 특히 드라이버 유전자(driver genes) 변이, 종양 억제 유전자의 손실, 후성유전적 변화 등이 암 발생과 진행에 주요한 기제를 제공한다. 이런 분자 수준의 이해는 정밀의학(precision medicine)의 핵심 기반이 된다.
현대 폐암 치료에서는 PCR, FISH, 면역조직화학, 차세대 염기서열 분석(NGS) 같은 기술을 통해 유전자 돌연변이 및 융합(fusion) 유전자를 검출하고, 이를 바탕으로 치료 전략을 세운다.
대한폐암학회에서도 EGFR, ALK 같은 유전자의 변이가 한국인 NSCLC 환자에서 빈번하며, 이를 확인하는 것이 임상에서 매우 중요하다고 언급된 바 있다.

2. NSCLC (비소세포 폐암)의 주요 유전자 변이 및 신호 경로

NSCLC에서는 여러 핵심 드라이버 유전자가 발견되었고, 이들은 치료 타깃으로 매우 중요하다. 대표적인 것들은 다음과 같다:

• EGFR (상피세포 성장 인자 수용체)
  EGFR 변이는 NSCLC에서 매우 흔하며, 특히 동양인, 비흡연자, 여성에서 많이 나타난다.
  변이가 생기면 EGFR의 키나제 활성이 비정상적으로 활성화되어 PI3K/AKT, RAS/RAF/MAPK 같은 하위 신호 경로를 통해 세포 증식과 생존을 촉진한다.
  따라서 EGFR TKI(타이로신 키나제 억제제) 치료가 효과적이며, 한국 등에서 임상 적용이 활발하다. 
• KRAS
  KRAS는 GTP-결합 단백질로, 활성화 돌연변이가 있으면 지속적으로 세포 성장 신호를 보낸다. 
  KRAS 변이 NSCLC는 EGFR 변이와 보통 중복되지 않는 경우가 많고, 임상적으로 치료가 더 어려운 특징이 있다.
• 기타 유전자
  ALK, ROS1, BRAF, RET, MET 등도 중요한 드라이버 유전자로, 실제로 NGS 패널 검사에서 이들 유전자의 융합(fusion)이나 증폭을 통해 표적 치료제를 결정하는 경우가 많다.

 

3. SCLC (소세포 폐암)의 분자 유전학 특징

소세포 폐암(SCLC)은 매우 공격적이고 돌연변이율이 높은 암이며, 다음과 같은 핵심 분자 변화가 보고되어 있다:

• TP53 및 RB1의 실손 (loss)
  거의 모든 SCLC에서 TP53 (종양억제 유전자)과 RB1 유전자의 이중 비활성화가 발견된다. 
• 히스톤 조절 유전자 돌연변이
  CREBBP, EP300, MLL 같은 히스톤 변형 효소 유전자에서도 반복적인 돌연변이가 발견되었다. 
• 세포주기 및 DNA 복제 관련 유전자
  항암 치료 실패한 SCLC 시료에서 MCM (Mini-Chromosome Maintenance) 복합체 유전자(예: MCM2, MCM4, MCM6 등)이 과발현되는 경향이 있으며, 이는 DNA 복제 및 세포 사이클 조절과 밀접하게 연관된다. 
• 기타 변화
  일부 SCLC에서는 NOTCH 계열 유전자의 돌연변이도 발견되어 있는데, 이는 Notch 신호 경로 조절이 암 발생에 영향을 줄 수 있다는 것을 의미한다. 
  또한 FGFR1 (Tyrosine kinase) 유전자 증폭이 드물게 관찰되며, 이는 치료 가능성(treatable target)으로 여겨진다.

 

4. 임상적 의미와 치료적 함의 / 미래 전망

• NSCLC 쪽에서는 유전자 변이를 통한 **표적치료 (타깃 치료)**가 매우 정밀의학의 핵심이다. 예를 들어, EGFR, ALK, MET 변이를 가진 환자는 해당 유전자에 맞춘 치료제를 사용할 수 있다. 
• SCLC에서는 전통적으로 표적치료 옵션이 제한적이지만, TP53/RB1 손실, 히스톤 조절자 돌연변이, MCM 복합체 등은 새로운 치료 타깃으로 연구되고 있다. 예컨대 MCM 복합체를 제어하는 전략은 치료 실패 환자에서 잠재적 치료법이 될 수 있다. 
• 분자 진단 기술의 발전(NGS, 액체 생검 등)은 환자 개별의 유전자 프로필을 빠르게 파악하는 데 중요한 역할을 한다. 특히 NSCLC에서는 NGS 기반 동반진단 패널이 널리 사용됨.
• 향후 전망으로는 새로운 분자 타깃의 발굴, 후성유전학(epigenetics) 치료, 세포 주기 조절 타깃(예: MCM), 그리고 머신러닝을 활용한 치료 예측 모델 등이 중요하게 발전할 것으로 보인다.

 

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