폐암의 차세대 치료제 및 연구 동향

1. 차세대 폐암 치료제의 필요성 및 배경

• 기존 치료제(3세대 EGFR TKI, 면역관문 억제제 등)는 많은 환자에게 효과적이지만, 내성 발생이나 치료 지속 한계가 여전히 큰 과제다. 
• 따라서 새로운 유전자 돌연변이, 저항성 메커니즘, **신약 전달 방식(ADC, 나노약물, 이중항체 등)**을 겨냥한 차세대 치료제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 
• 또한, 암의 분자 병인학이 정밀해지면서, 환자 맞춤형(precision) 치료 시대가 도래하고 있고, 이는 폐암 치료에서도 핵심 전략이 되고 있다.

2. 주요 차세대 표적 치료제 및 연구 흐름

아래는 현재 연구 중이거나 최근 주목받는 주요 차세대 치료제 및 타깃이다:

2.1 KRAS 계열의 혁신

• KRAS G12C 억제제: 기존의 소토라십(sotorasib), 아다그라십(adagrasib) 외에도 내성 극복 및 효율성 향상을 위한 차세대 개발이 계속되고 있다. 
• KRAS 비‑G12C 및 범‑RAS 억제제: 최근 연구에서는 G12C 외의 KRAS 돌연변이(예: G12D)나 pan-RAS를 타깃하는 약물 개발이 활발하다.
• 기능적 단백질 연결 (GAP‑RAS 결합): 3차원 구조 분석을 통해 GAP (GTPase-activating protein)와 변이된 KRAS 단백질을 인위적으로 ‘접착(glue)’하는 소분자 화합물을 개발하는 연구도 있다.

2.2 EGFR 변이 극복 전략

• Sunvozertinib: EGFR exon 20 삽입 돌연변이를 가진 비소세포 폐암(NSCLC) 환자를 위한 선택적 EGFR 억제제로, 최근 미국에서 가속 승인되었다.
• 내성 극복을 위한 4세대 EGFR TKI 개발도 진행 중이며, 이는 기존 TKI에 저항을 보이는 환자에게 희망이 될 수 있다.

2.3 새로운 융합 타깃 및 ADC

• Zenocutuzumab: NRG1(neuregulin‑1) 유전자 융합을 가진 NSCLC 환자를 위한 최초의 치료제 중 하나로, 최근 FDA 허가를 획득했다. 
• Sigvotatug vedotin: 인테그린 αvβ6(ITGB6)를 표적으로 하는 항체-약물 접합체(ADC)로, 기존 치료에 실패한 NSCLC 환자 대상 3상 시험이 진행 중이다. 

2.4 면역 치료의 차세대 접근법

• TIGIT 억제제 (예: Tiragolumab): PD-1/PD-L1 계열 면역치료제에 내성을 보이거나 추가 반응을 원하는 환자 대상 병용요법으로 연구되고 있다. 
• 복합치료 전략: EGFR 변이 환자에서 항체 + 티로신 키나제 억제제 병용, 또는 면역치료 + 타깃 치료 병용 전략이 임상시험에서 점점 주목받고 있다.

3. 저항성 대응 및 미래 기술

• 저항성 예측 머신러닝 모델: 최근 다기관 데이터를 활용한 머신러닝 모델이 개발되어, 예측 가능한 데이터를 바탕으로 치료 저항성 가능성을 미리 파악하려는 연구가 있다. 
• 신약 전달 기술: 나노입자에 siRNA + TKI를 탑재하는 방식 등, 유전자 및 단백질을 동시에 억제하는 복합 약물 전달 전략도 연구되고 있다. 
• 새로운 타깃 발굴: 최근 연구에서는 PRMT5, HER3, Nectin‑4, folate receptor α 등 전통적이지 않은 신규 단백질 타깃도 중요한 후보로 등장하고 있다.

4. 장점, 도전 과제 및 전망

장점

• 내성 극복: 기존 치료가 듣지 않는 환자에게 새로운 옵션을 제공할 수 있다.
• 맞춤 치료 심화: 환자의 유전자 변이 및 치료 이력 기반으로 맞춤형 치료 설계가 가능하다.
• 치료 효과 증대: ADC나 병용 요법 등의 방식으로 선택성과 효율을 높일 수 있다.

도전 과제

• 내성 메커니즘의 복잡성: 내성은 다양한 경로로 생길 수 있어 단일약물로는 한계가 있다.
• 약물 독성 및 안전성: 새로운 약물은 예상치 못한 부작용이 있을 수 있어, 임상적 검증이 중요하다.
• 비용과 접근성: 고도화된 치료제는 개발 비용이 크고, 보험 적용이나 접근성 문제가 있을 수 있다.

미래 전망

• 앞으로는 ADC, TIGIT 억제제, KRAS 비‑G12C 억제제 등 다각도의 차세대 치료제 병용 전략이 주류가 될 가능성이 크다.
• 머신러닝 기반 약물 저항성 예측 모델, 고정밀 유전자 검사, 바이오마커 기반 치료 설계 등이 환자 맞춤 치료의 표준으로 자리 잡을 것이다.
• 규제 환경이 발전함에 따라 혁신 신약의 임상 승인 속도도 빨라지고, 실제 진료 적용이 확대될 것으로 보인다.